Nowotwory genetyczne - czy każdy nowotwór jest dziedziczny?

Jednym z największych wyzwań medycyny XXI wieku jest profilaktyka i leczenie chorób nowotworowych. Mimo dużego postępu w farmakoterapii i wykrywaniu nowotworów, odsetek śmiertelności pacjentów onkologicznych nadal pozostaje wysoki. Większość diagnozowanych nowotworów powstaje na skutek mutacji nieodziedziczonej po krewnych. Szacuje się, że tylko w około 5-10% przypadków zachorowań stwierdza się dziedzicznie uwarunkowaną predyspozycję do wystąpienia nowotworu. W artykule odpowiadamy na pytanie jakie nowotwory mogą być spowodowane mutacjami dziedziczonymi po rodzicach i jakie badania wykonać aby określić predyspozycje genetyczne do wystąpienia nowotworu.

Przyczyną nowotworów jest nagromadzenie błędów w materiale genetycznym komórki prawidłowej. W wyniku mutacji genowych dochodzi do niekontrolowanego wzrostu i różnicowania komórek, zaburzone zostają mechanizmy regulacji apoptozy (śmierci) komórkowej. U około 90% pacjentów onkologicznych rozpoznaje się nowotwory sporadyczne, czyli takie które powstały na skutek spontanicznej lub indukowanej mutacji w komórkach somatycznych. Mutacje te nie zostały odziedziczone a ich przyczyną może być działanie na organizm karcynogennych czynników środowiskowych (określonych substancji chemicznych, promieniowania jonizującego itp.). Mutacje, które wywołują zmiany genetyczne związane z powstawaniem nowotworów sporadycznych dotyczą najczęściej dwóch grup genów – genów supresorowych i onkogenów.

Geny supresorowe kodują białka, które odpowiedzialne są za rozpoznawanie uszkodzeń DNA, kontrolę cyklu komórkowego, hamowanie podziału komórek oraz zapobieganie powstawaniu przerzutów. Onkogeny odpowiadają za regulację prawidłowego podziału i różnicowania komórek. Mutacje wywołują najczęściej nadekspresję onkogenów oraz nadprogramowe gromadzenie się we wnętrzu komórek białek, które są kodowane przez te geny. Zmiany te prowadzą do wystąpienia transformacji nowotworowej komórek prawidłowych i rozwoju choroby nowotworowej.

Pozostałe około 5-10% przypadków to tzw. nowotwory dziedziczne o których piszemy w dalszej części artykułu.

Czym są nowotwory dziedziczne?

U części pacjentów stwierdza się predyspozycje genetyczne do wystąpienia nowotworu, na skutek odziedziczenia po rodzicach mutacji zwiększającej ryzyko zachorowania na tzw. nowotwór dziedziczny. Mutacja ta powstaje przed zapłodnieniem i ukształtowaniem zarodka, w komórce dającej początek plemnikowi (spermatocyt) lub komórce jajowej (oocyt). Nowotwory dziedziczne dziedziczone są zgodnie z prawami Mendla, najczęściej w sposób autosomalny dominujący rzadziej recesywny. Obraz kliniczny i histopatologiczny nowotworu dziedzicznego jest zazwyczaj bardzo zbliżony do nowotworu sporadycznego. Cechą odróżniającą te dwie postacie nowotworu jest przede wszystkim wiek pacjenta w którym zaobserwowano wystąpienie pierwszych objawów (nowotwory dziedziczne wykrywane są najczęściej u młodszych pacjentów). Nowotwory dziedziczne występują zazwyczaj obustronnie lub wieloogniskowo.

Rak piersi i rak jajnika

Rak piersi jest jednym z najczęściej diagnozowanych nowotworów u kobiet na świecie. Kluczowym czynnikiem wpływającym na rokowanie pacjentów jest wczesne wykrycie choroby. Wyróżnia się kilka rodzajów raka piersi, biorąc pod uwagę typ histologiczny guza, cechy immunohistochemiczne i poziom ekspresji genów. Rozpoznanie nowotworu ustala się na podstawie wyników badań obrazowych (USG, mammografia, tomografia komputerowa, rezonans magnetyczny), badania histopatologicznego wycinka guza i badań molekularnych, które umożliwiają określenie typu nowotworu występującego u pacjenta. Obecność lub brak na powierzchni komórek nowotworowych receptorów hormonalnych pozwala na wyodrębnienie 3 typów molekularnych raka piersi:

• rak piersi hormonozależny
• rak piersi HER-2 dodatni
• potrójnie ujemny rak piersi (TNBC).

Tylko około 10% przypadków raka piersi wywołanych jest mutacją dziedziczoną autosomalnie dominująco. Mutacje te zazwyczaj dotyczą genów BRCA1, BRCA2, PALB2, CHEK2, TP53, NOD2, rzadziej STK11/LKB1 i warunkują większość dziedzicznych postaci raka piersi jak również raka jajnika.

Kobiety u których wykryto mutacje w genie BRCA1 mają około 50-80% ryzyka wystąpienia raka piersi i 45% ryzyka wystąpienia raka jajnika przed ukończeniem 85 lat oraz 31-56% ryzyka raka piersi i 11-27% raka jajnika, w przypadku mutacji BRCA2.

Rak tarczycy

Rak rdzeniasty tarczycy (RRT) wywodzi się z okołopęcherzykowych komórek C, jest nowotworem neuroendokrynnym. RRT w większości przypadków występuje jako nowotwór sporadyczny, ale u około 15-25% pacjentów wykrywana jest postać dziedziczna. Pod względem objawów klinicznych postać dziedziczna różni się od sporadycznej wcześniejszym wiekiem pojawienia się objawów, obustronnym występowaniem w gruczole oraz rozwojem we wcześniej istniejących ogniskach rozrostu komórek C. Postać dziedziczna może występować razem z zespołem gruczolakowatości typu 2A i 2B lub samodzielnie. W większości przypadków dziedzicznego raka rdzeniastego tarczycy występuje mutacja w protoonkogenie RET. Podczas diagnostyki molekularnej dziedzicznego RRT określa się wystąpienie opisanej mutacji germinalnej. Pozytywny wynik na obecność mutacji jest wskazaniem do wykonania badań genetycznych u pozostałych członków rodziny. U pacjenta ze zdiagnozowaną mutacją, prawdopodobieństwo wystąpienia choroby przed 40 rokiem życia wynosi około 95%. W wielu przypadkach u osób z predyspozycjami genetycznymi choroba może wystąpić już około 10-15 roku życia. 

Rak jelita grubego

Około 5-10% wszystkich przypadków raka jelita grubego to postać dziedziczna, przekazywana potomkom w sposób autosomalny dominujący. Dwie główne postacie to dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego (HNPCC) i rodzinna polipowatość gruczolakowata (FAP).

U pacjentów z rodzinną polipowatością gruczolakowatą stwierdza się występowanie licznych polipów w jelitach. Pierwsze zmiany w jelicie obserwowane są zazwyczaj już około 16 roku życia, a około 35 roku życia u pacjenta w świetle jelita występują już setki polipów, które mogą ulec transformacji nowotworowej. Zazwyczaj rozwój zmian nowotworowych obserwuje się około 40 roku życia u pacjentów nieleczonych. Najczęściej przyczyną FAP jest mutacja w genie APC, kodującym białko supresorowe nowotworów odpowiedzialne za regulację podziałów komórkowych.

Dziedziczny niepolipowaty rak jelita grubego spowodowany jest mutacjami germinalnymi w genach odpowiedzialnych za naprawę DNA. Pojawienie się opisanych zmian w materiale genetycznym zwiększa ryzyko wystąpienia raka jelita grubego przed 70 rokiem życia do 80%. Diagnostyka molekularna HNPCC jest złożona ponieważ musi obejmować ponad 400 różnych mutacji genowych.

Rak gruczołów przytarczycznych i nadnerczy

Nowotwory gruczołów przytarczycznych i nadnerczy najczęściej występują jako element zespołu gruczolakowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 lub 2 (MEN 1 i MEN 2). Cechą MEN jest wieloogniskowość zmian nowotworowych oraz rodzinne występowanie. Zespół MEN 1 spowodowany jest występowaniem mutacji genu supresorowego Menin. MEN 1 daje objawy zwykle u pacjentów w wieku 40-50 lat. Najwcześniej rozwija się nadczynność gruczołów przytarczycznych. MEN 2 spowodowany jest mutacją w obrębie protoonkogenu RET.    

Badania w kierunku nowotworów dziedzicznych

Badania genetyczne w kierunku zwiększonego ryzyka wystąpienia nowotworu powinni wykonywać przede wszystkim pacjenci, u których w rodzinie:

• stwierdzono zwiększoną zapadalność na nowotwory w młodym wieku (przed 35 r. ż.)
• zaobserwowano zwiększone zachorowanie na nowotwory u krewnych
• zdiagnozowano nowotwór obustronny (np. raka obu piersi) lub wieloogniskowy
• u jednej osoby wystąpiło kilka różnych nowotworów w ciągu życia

W przypadku kobiet ważna jest ocena ryzyka zachorowania na najczęściej występujące nowotwory kobiece, czyli zbadanie genów powiązanych m.in. z rakiem piersi, jajnika, jelita grubego, tarczycy, nerek, trzustki oraz czerniakiem skóry. Do najważniejszych genów zaliczamy min:

• BRCA1
• BRCA2
• PALB2
• CHEK2
• NBN

📌 Sprawdź: e-Pakiet nowotwory u kobiet, rozszerzony – badania genetyczne

Mężczyźni natomiast, wymagają wcześniejszego wdrożenia profilaktyki (często już od 40. roku życia), w przypadku wystąpienia mutacji w genach HOXB13 oraz BRCA2, ponieważ zmiany te predysponują do rozwoju raka prostaty. Co równie ważne, mężczyźni z mutacjami w genach BRCA1/BRCA2, mogą przekazywać je swoim córkom, dlatego przy ocenie dziedzicznego ryzyka raka piersi i jajnika należy uwzględniać historię nowotworów po obu stronach rodziny, zarówno matki, jak i ojca.

Bibliografia:

1. G. Drewa, T. Ferenc, Genetyka medyczna, Podręcznik dla studentów. Wydawnictwo: URBAN & PARTNER, Wrocław 2011.
2. L.B. Jorde i in., Genetyka medyczna, Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2012.
3. J. Bal. Genetyka medyczna i molekularna. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2017
4. J. R. Bradley, D. R. Johnson, B. R. Pober Genetyka Medyczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2009
5. E. S. Tobias, M. Connor, M. Ferguson-Smith Genetyka medyczna, Wydawnictwo Lekarskie PZWL 2014