Genetyczne choroby wątroby u dzieci – najważniejsze informacje

Genetyczne choroby wątroby u dzieci to heterogenna grupa schorzeń, wynikająca z nieprawidłowości w materiale genetycznym dziecka. Choroby te obejmują m.in. defekty metabolizmu, cholestazy czy akumulację toksycznych substancji w komórkach wątroby, mogących prowadzić do niewydolności wątroby, marskości, a w skrajnych przypadkach do śmierci. Do najczęstszych jednostek chorobowych należą: choroba Wilsona, zespół Gilberta, galaktozemia, niedobór alfa-1-antytrypsyny, zespół Dubina-Johnsona czy wrodzone defekty metabolizmu kwasów żółciowych. Objawy są złożone i często niespecyficzne. Diagnostyka opiera się na połączeniu wywiadu rodzinnego, badań laboratoryjnych, obrazowych i genetycznych. W poniższym artykule wyjaśniamy, jaka jest najczęstsza genetyczna przyczyna chorób wątroby u dzieci oraz jakie są przyczyny i objawy tych nieprawidłowości.

Czym są genetyczne choroby wątroby?

Wątroba odgrywa kluczową rolę w detoksykacji, produkcji żółci, metabolizmie leków oraz gospodarce węglowodanowej, tłuszczowej i białkowej. W przypadku defektów genetycznych, jej funkcja zostaje zakłócona, co może skutkować nagromadzeniem toksycznych substancji, niewydolnością metaboliczną, uszkodzeniem struktury wątroby oraz nieprawidłowościami w funkcjonowaniu układu immunologicznego.

Genetyczne choroby wątroby stanowią najczęściej grupę dziedzicznych zaburzeń o zróżnicowanej etiologii molekularnej, które wpływają m.in. na funkcjonowanie komórek wątroby (hepatocytów) i komórek nabłonka dróg żółciowych. W odróżnieniu od nabytych chorób wątroby, jak WZW czy toksyczne uszkodzenia polekowe, choroby genetyczne są zazwyczaj obecne od urodzenia lub rozwijają się w pierwszych latach życia. Wymagają one specyficznej, często interdyscyplinarnej diagnostyki oraz ukierunkowanego postępowania terapeutycznego.

Do najczęstszych chorób wątroby u dzieci zalicza się:

• Chorobę Wilsona – to dziedziczne zaburzenie metabolizmu miedzi, prowadzące do jej toksycznej akumulacji w organizmie, szczególnie w wątrobie, mózgu, rogówce i nerkach. Spowodowana jest mutacjami w genie ATP7B, zlokalizowanym na chromosomie 13, który koduje błonowy transporter miedzi w hepatocytach. Choroba dziedziczona jest autosomalnie recesywnie. W chorobie Wilsona mutacja w genie ATP7B powoduje upośledzenie wbudowywania miedzi do ceruloplazminy (niskie stężenie), kumulację miedzi w hepatocytach, co prowadzi do uszkodzenia oksydacyjnego, martwicy i włóknienia oraz przeładowania miedzi w innych narządach, m.in. mózgu, rogówce, nerkach, trzustce. Choroba Wilsona ujawnia się najczęściej między 5. a 35. rokiem życia, choć pierwsze objawy mogą wystąpić wcześniej. 
• Niedobór α1-antytrypsyny – to wrodzona choroba metaboliczna, polegająca na zmniejszonej ilości lub nieprawidłowej strukturze białka α1-antytrypsyny, syntetyzowanego głównie przez hepatocyty. Choroba manifestuje się wątrobowo (głównie u dzieci) oraz płucnie (głównie u dorosłych). Przyczyną choroby jest mutacja genu SERPINA1, zlokalizowanego na chromosomie 14, który koduje białko α1-antytrypsynę. 
• Galaktozemię – to dziedziczna choroba metaboliczna należąca do grupy wrodzonych błędów metabolizmu węglowodanów. Spowodowana jest defektem enzymatycznym w szlaku przekształcania galaktozy w glukozę. Skutkuje to nagromadzeniem toksycznych metabolitów, głównie galaktozo-1-fosforanu, które powodują uszkodzenia wątroby, nerek, oka oraz mózgu. Choroba ta może zagrażać życiu noworodka, dlatego należy do grupy objętych programem noworodkowych badań przesiewowych w Polsce. Najczęstszą przyczyną są mutacje genu GALT, zlokalizowanego na chromosomie 9.
• Zespół Dubina-Johnsona – to rzadka, łagodna, dziedziczona autosomalnie recesywnie choroba wątroby, charakteryzująca się przewlekłą hiperbilirubinemią, wynikającą z zaburzenia wydzielania bilirubiny do żółci. Choroba najczęściej rozpoznawana jest u młodych dorosłych lub nastolatków, ale objawy mogą pojawić się już w dzieciństwie. Choroba spowodowana jest mutacją w genie ABCC2, kodującym białko MRP2, które odpowiada za transport sprzężonej bilirubiny z hepatocytów do żółci.
• Zespół Gilberta – to dziedziczne, łagodne zaburzenie metabolizmu bilirubiny, prowadzące do okresowej hiperbilirubinemii przy braku uszkodzenia wątroby. Choroba przebiega bezobjawowo lub z epizodyczną, niewielką żółtaczką. Zespół Gilberta spowodowany jest mutacją genu UGT1A1, kodującego enzym UDP-glukuronylotransferazę 1A1 (UGT1A1). Enzym ten odpowiada za sprzęganie bilirubiny niesprzężonej z kwasem glukuronowym, co umożliwia jej wydalenie z żółcią.
• Hemochromatozę – to przewlekła choroba metaboliczna charakteryzująca się nadmiernym gromadzeniem żelaza w ustroju, prowadzącym do uszkodzenia wielu narządów. Najczęstszą postacią jest hemochromatoza pierwotna (dziedziczna), wynikająca z mutacji w genie HFE.

Genetyczne choroby wątroby u dzieci – przyczyny i objawy   

Genetyczne choroby wątroby u dzieci wynikają z obecności mutacji w określonych genach, które kodują enzymy, białka strukturalne lub transportujące, niezbędne do prawidłowego funkcjonowania komórek wątroby i innych elementów układu wątrobowo-żółciowego. Czas pojawienia się objawów może zależeć od stopnia deficytu enzymatycznego, typu mutacji oraz czynników środowiskowych. Objawy genetycznych chorób wątroby są często niespecyficzne, co utrudnia ich szybkie rozpoznanie. Zalicza się do nich m.in.:

• przedłużoną żółtaczkę,
• hepatosplenomegalię,
• opóźnienie rozwoju psychoruchowego,
• hipotonię lub nadpobudliwość,
• objawy encefalopatii wątrobowej,
• objawy skórne lub neurologiczne.

Część genetycznych chorób wątroby u dzieci może przebiegać bezobjawowo, a ich wykrycie jest przypadkowe, podczas rutynowo wykonywanych badań laboratoryjnych.

Metody diagnostyczne genetycznych chorób wątroby u dzieci

Diagnostyka genetycznych chorób wątroby u dzieci to wyzwanie kliniczne, które wymaga wieloetapowego podejścia oraz zastosowania badań biochemicznych, obrazowych i genetycznych. Ze względu na niespecyficzny charakter objawów, kluczowe jest kompleksowe i zindywidualizowane postępowanie diagnostyczne w przypadku każdego pacjenta. Postępowanie diagnostyczne obejmuje:

• dokładny wywiad rodzinny,
• badania laboratoryjne: ocena parametrów funkcji wątroby (ALT, AST, ALP, GGT, bilirubina), czynniki krzepnięcia, metabolity wątrobowe, poziom ceruloplazminy i miedzi (choroba Wilsona), poziom alfa-1-antytrypsyny,
• diagnostyka obrazowa: USG jamy brzusznej, tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny jamy brzusznej,
• badania genetyczne: panelowe sekwencjonowanie genów związanych z chorobami metabolicznymi, badanie obecności mutacji pojedynczych genów, np. genu UGT1A1 (zespół Gilberta), genu ABCC2 (Zespół Dubina–Johnsona), genu GALT (galaktozemia), genu SERPINA1 (niedobór α1 – antytrypsyny), genu ATP7B (choroba Wilsona). Materiałem do badania jest zazwyczaj próbka krwi żylnej, z której izoluje się materiał genetyczny pacjenta.